Новый рубеж прогнозирования сворачивания белков

24 октября 2023

Художественная концепция молекулярной химии белка

Новая модель сворачивания белка Токийского университета, WSME-L, предлагает улучшенные прогнозы по сравнению с традиционными моделями. Этот прорыв может повлиять на медицинские исследования, в том числе на изучение болезней Альцгеймера и Паркинсона, а также помочь в разработке функциональных белков для медицинского и промышленного использования.

Новые модели сворачивания белков могут привести к созданию новых лекарств и промышленных процессов.

Белки — это важные молекулы, которые выполняют множество функций, необходимых для жизни. Чтобы функционировать должным образом, многие белки должны складываться в определенные структуры. Однако то, как белки складываются в определенные структуры, до сих пор в значительной степени неизвестно.

Исследователи из Токийского университета разработали новую физическую теорию, которая может точно предсказать, как сворачиваются белки. Их модель может предсказывать то, чего не могут предсказать предыдущие модели. Улучшение знаний о сворачивании белков может принести огромную пользу медицинским исследованиям, а также различным промышленным процессам.

Жизненно важная роль белков

Вы буквально сделаны из белков. Эти цепочечные молекулы, состоящие из десятков и тысяч более мелких молекул, называемых аминокислотами , образуют волосы, кости, мышцы, ферменты для пищеварения, антитела для борьбы с болезнями и многое другое. Белки создают эти вещи, складываясь в различные структуры, которые, в свою очередь, создают более крупные ткани и биологические компоненты.

Зная больше об этом процессе складывания, исследователи смогут лучше понять процессы, составляющие саму жизнь. Такие знания также необходимы для медицины, не только для разработки новых методов лечения и промышленных процессов производства лекарств, но и для знания того, как действуют определенные заболевания, поскольку некоторые из них являются примерами неправильного сворачивания белков. Итак, сказать, что белки важны, — это мягко сказано. Белки – это основа жизни.

Новый подход к прогнозированию

Воодушевленные важностью сворачивания белка, доцент проекта Кодзи Оока из Колледжа искусств и наук и профессор Мунехито Араи с факультета наук о жизни и факультета физики взялись за сложную задачу по совершенствованию методов прогнозирования сворачивания белка. Эта задача сложна по многим причинам. В частности, вычислительные требования для моделирования динамики молекул требуют мощного суперкомпьютера.

Недавно программа AlphaFold 2, основанная на искусственном интеллекте, точно предсказывает структуры, возникающие из заданной аминокислотной последовательности ; но он не может дать подробную информацию о том, как сворачиваются белки, что делает его черным ящиком. Это проблематично, поскольку формы и поведение белков различаются настолько, что два одинаковых белка могут складываться совершенно по-разному. Итак, вместо ИИ дуэту понадобился другой подход: статистическая механика, раздел физической теории.

Эволюция существующих моделей

«На протяжении более 20 лет теория под названием модель Вако-Сайто-Муньоса-Итона (WSME) успешно предсказывала процессы сворачивания белков, содержащих около 100 аминокислот или меньше, на основе нативных белковых структур», — сказал Арай.
«WSME может одновременно оценивать только небольшие участки белков, упуская из виду потенциальные связи между участками, расположенными дальше друг от друга. Чтобы решить эту проблему, мы создали новую модель WSME-L, где L означает «линкер». Наши линкеры соответствуют этим нелокальным взаимодействиям и позволяют WSME-L объяснять процесс сворачивания без ограничений размера и формы белка, чего AlphaFold 2 не может».

Но на этом все не заканчивается. Существуют и другие ограничения существующих моделей сворачивания белков, на которые обратили внимание Оока и Араи. Белки могут существовать внутри или снаружи живых клеток; те, что внутри, в некотором роде защищены клеткой, но те, что находятся снаружи клеток, например антитела, требуют дополнительных связей во время сворачивания, называемых дисульфидными связями, которые помогают их стабилизировать.

Обычные модели не могут учитывать эти связи, но расширение WSME-L, называемое WSME-L(SS), где каждая буква S означает сульфид, может. Еще больше усложняет ситуацию тот факт, что некоторые белки имеют дисульфидные связи еще до начала сворачивания, поэтому исследователи внесли еще одно усовершенствование под названием WSME-L(SS Intact ), которое учитывает эту ситуацию за счет дополнительного времени вычислений.

«Наша теория позволяет нам нарисовать своего рода карту путей сворачивания белков за относительно короткое время; всего несколько секунд на настольном компьютере для коротких белков и около часа на суперкомпьютере для больших белков, если предположить, что нативная структура белка доступна в результате экспериментов или предсказаний AlphaFold 2», — сказал Араи.
«Полученная картина позволяет всесторонне понять множество потенциальных путей сворачивания длинного белка. И что особенно важно, мы можем тщательно изучать структуры переходных состояний. Это может быть полезно для тех, кто исследует такие заболевания, как болезнь Альцгеймера и Паркинсона — оба они вызваны белками, которые не могут правильно сворачиваться. Кроме того, наш метод может быть полезен для разработки новых белков и ферментов, которые могут эффективно складываться в стабильные функциональные структуры, для медицинского и промышленного использования».

Хотя созданные здесь модели точно отражают экспериментальные наблюдения, Оока и Араи надеются, что их можно использовать для выяснения процессов сворачивания многих белков, которые еще не изучены экспериментально. У человека имеется около 20 000 различных белков, но только около 100 из них тщательно изучены.